Instytut Studiów Międzykulturowych powstał w 2013 roku na bazie Instytutu Studiów Regionalnych, który funkcjonował na Uniwersytecie Jagiellońskim od 2001 roku i został utworzony wraz z Wydziałem Studiów Międzynarodowych i Politycznych. Impuls do jego założenia dali pracownicy Uniwersytetu Jagiellońskiego wywodzący się z różnych jednostek organizacyjnych i reprezentujący różne dyscypliny naukowe. Połączyło ich przekonanie o konieczności przekraczania granic jednej dyscypliny (językoznawstwa, socjologii, historii, literaturoznawstwa, filozofii, antropologii) oraz potrzebie współtworzenia interdyscyplinarnych programów dydaktycznych i badawczych. Podstawą takich interdyscyplinarnych studiów i badań stało się kulturoznawstwo.
W pierwszym okresie, przypadającym na lata 2001-2004, Instytut Studiów Regionalnych był jednostką dydaktyczno-naukową, skupiającą siedem w dużym stopniu autonomicznych katedr oraz zakładów, prowadzących odrębne studia regionalne na kierunku kulturoznawstwo. Współtworzyły go wówczas następujące jednostki organizacyjne: Katedra Rosjoznawstwa, Katedra Amerykanistyki, Katedra Europeistyki, Katedra Bliskiego i Dalekiego Wschodu, Katedra Ameryki Łacińskiej, Katedra Ukrainoznawstwa oraz Zakład Wielokulturowości.
Duże zmiany w funkcjonowaniu Instytutu Studiów Regionalnych nastąpiły 1 października 2004 roku, kiedy rozpoczął się proces usamodzielniania się poszczególnych katedr. Podziały wynikały z rosnącego potencjału jednostek specjalizujących się w studiach nad poszczególnymi regionami świata i prowadziły do powstawania i rozwoju nowych instytutów wchodzących w skład Wydziału Studiów Międzynarodowych i Politycznych. Instytut Studiów Regionalnych, czerpiąc z tradycji Zakładu Wielokulturowości, pozostał natomiast jednostką specjalizującą się w interdyscyplinarnych badaniach dotyczących problematyki mniejszości etnicznych, wielokulturowości i stosunków międzykulturowych w różnych obszarach współczesnego świata.
Pierwszym dyrektorem Instytutu Studiów Regionalnych był prof. dr hab. Lucjan Suchanek. Drugim z kolei dyrektorem wybrany został prof. dr hab. Tadeusz Paleczny, który tę funkcję sprawował do 2012 roku. Między 2012 a 2020 rokiem obowiązki dyrektora pełniła dr hab. Monika Banaś. Za jej kadencji podjęta została decyzja o zmianie nazwy jednostki na Instytut Studiów Międzykulturowych UJ.
Obecnie, po dwóch dekadach działalności, Instytut Studiów Międzykulturowych współtworzą trzy jednostki organizacyjne: Katedra Teorii i Badań Relacji Międzykulturowych kierowana przez prof. dr. hab. Tadeusza Palecznego, Zakład Badań nad Społeczeństwami Wielokulturowymi kierowany przez dr hab. Monikę Banaś., prof. UJ, a także Zakład Humanistycznych Problemów Nauk o Kulturze kierowany przez dr. hab. Leszka Korporowicza, prof. UJ.
Funkcję dyrektora ISM od roku 2020 pełni dr hab. Franciszek Czech.